中藥藥品毒理學檢驗檢測

近年來，隨著中藥的不良反應事件報道的增多，中藥毒性問題已經越來越受到關注。研究中藥藥物的有害作用及機制，目的是指導臨床合理用藥，降低藥物不良反應以及減少因藥物毒性導致的新藥開發(fā)失敗。中藥毒性的研究主要是從中藥有毒成分、配伍、毒性評價指標、動物選擇等方面展開；大多數為嚙齒類動物和非嚙齒類動物的急性毒性和長期毒性實驗，以及特殊毒性和靶器官毒性。

中科檢測能夠開展中藥藥品毒理學檢驗檢測，除了對中藥飲片、中藥復方和中成藥的毒性成分、劑量、毒性機制進行研究外，還更多考慮中藥炮制、配伍對毒性的影響。中科檢測動物毒理試驗中心，建立科學的毒理檢測質量保障體系，開展給藥毒性試驗、局部毒性試驗、免疫原性試驗、安全性藥理試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、毒代動力學試驗等。

中藥藥品毒理學檢驗檢測項目

單次給藥毒性試驗（又稱急性毒性試驗）：嚙齒類和非嚙齒類

I.定義：指藥物在單次或者24H內多次給予后一定時間內動物所產生的毒性反應研究，其試驗核心在于觀察動物給藥后出現的毒性反應。

II.意義：①對初步闡明藥物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要作用。

②對長期毒性試驗的劑量設計具有直接參照作用。

③對后期人體臨床試驗的起始劑量的選擇有參考意義。

III.動物要求：至少采用嚙齒類和非嚙齒類的兩種哺乳動物，通常采用兩種性別的健康成年動物，雌雄各半。

IV.試驗方法：應根據受試藥物的特點，經過預實驗選擇合適的劑量，原則上給藥量應包括從未見毒性反應的劑量到出現嚴重毒性反應的劑量或達到最大給藥量，常用的試驗方法有近似致死量法，最大給藥量法；最大耐受量法；固定劑量法；半數致死量法；累計劑量法（金字塔法）等。

V.試驗內容：

①給藥后按試驗設計采血或組織進行分析，研究暴露量與時間之間關系。

②試驗動物一般連續(xù)觀察至少14d,觀察毒性反應的癥狀以及出現，恢復以及死亡時間，常見的觀察指征包括⑴臨床癥狀（動物外觀；行為；飲食；對刺激的反應；分泌物；排泄物）⑵死亡情況（時間和瀕死反應）⑶體重變化（給藥前和給藥后觀察期）

③動物安.樂死后進行大體解剖并進行組織病理學檢查，判斷毒性靶器官。

反復給藥毒性試驗（又稱長期毒性試驗）：嚙齒類和非嚙齒類

I.定義：指觀察動物重復給藥后所產生的毒性反應，是非臨床安全評價中綜合性*，獲得信息最多和對臨床指導意義最大的一項毒理試驗。(由于試驗周期長，耗資大，為減少盲目性，通常在經藥理試驗和急毒試驗或預實驗后，在確認試驗藥物有進一步研究價值時才進行)

II.意義：

①預測藥可能引起的臨床不良反應，為臨床不良反應監(jiān)測和防治解救提供參考。

②判斷藥物重復給藥的毒性靶器官和靶組織。

③確定未觀察到臨床不良反應的劑量水平（NOAEL）,將結果外推至人體，計算第一次人體臨床試驗（FIH）的起始劑量，為后續(xù)臨床試驗提供安全劑量范圍。

III.動物要求：通常采用嚙齒類和非嚙齒類的兩種哺乳動物，通常用大鼠和比格犬或猴，一般選擇正常，健康和性成熟動物，必要時選用疾病動物模型進行試驗，

IV.試驗設計：

①給藥期至少設低中高三個劑量組，以及一個溶媒或輔料對照組，高劑量原則上使動物產生明顯毒性反應，低劑量原則上相當于或高于動物藥效劑量或臨床使用量的等效劑量。中劑量結合毒性作用機制和特點介于兩者之間。

②設置恢復期，恢復期長短依據藥代動力學特點和靶器官毒性反應和恢復情況確定，一般不少于4周，在給藥介紹后對部分動物繼續(xù)開展恢復期觀察，以了解毒性反應的可逆性和可能出現的遲發(fā)毒性。

③給藥途徑一般應與臨床擬用途徑保持一致。

④長毒試驗時間一般根據臨床給藥療程決定，例如臨床給藥療程為2周時，需要進行1個月的動物長毒試驗以支持藥物上市申請，若給藥療程為2周至1個月時，則需要進行3個月的動物長毒試驗。

V.試驗內容：

①給藥后按試驗設計采血或組織進行分析，研究暴露量與時間之間關系。

②觀察毒性反應的癥狀，常見的觀察指征包括⑴臨床癥狀（動物外觀；行為；飲食；對刺激的反應；分泌物；排泄物）及體重變化（給藥前和給藥后觀察期），詳細記錄各項指標盡早發(fā)現毒性反應并反映出指標參數變化與試驗期限的關系。

③給藥結束后，對主試驗組動物進行系統(tǒng)的的大體解剖，稱重主要臟器并進行組織病理學檢查出具完整的病理學檢查報告。

生殖毒性試驗[生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(生殖I段)、胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗（生殖II段）]

I.定義：指研究藥物對哺乳動物生殖功能和發(fā)育過程的影響，包括I段：一般生殖毒性試驗，II段：致畸敏感期試驗和III段：圍產期毒性試驗。

I段：一般生殖毒性試驗：是研究從交配前受孕再到著床，藥物對生育力與早期胚胎發(fā)育的毒性試驗評價藥物對動物生殖的毒性和干擾作用。

II段：致畸敏感期試驗：指妊娠動物從胚胎著床到胚胎主要器官形成和到妊娠終止，評價藥物對妊娠動物，胚胎和胎仔發(fā)育的影響。

III段：圍產期毒性試驗：指胎仔出生到離乳再到性成熟，評價妊娠動物較非妊娠增強的毒性，出生前后子代的死亡，發(fā)育和功能缺陷的情況。

II.目的：預測藥物可能產生的對生殖細胞和受孕，妊娠，分娩和哺乳等親代生殖功能的不良影響，以及對子代胚胎-胎兒發(fā)育，出生后發(fā)育的不良影響。

III.動物要求：通常采用與其他毒理試驗相同的種屬，利于與其他結果進行比對，一般至少采用一種動物，嚙齒類常用大鼠，非嚙齒類常用于家兔，選用動物需是年輕，性成熟，雌性動物需未經產。（對試驗動物的要求是與人類接近，體型小，繁殖快，價廉，妊娠期短，產仔數多）

IV.試驗設計：

①試驗一般設三個劑量組和一個溶劑對照組。

②給藥原則與臨床擬用一致。

③通常孕鼠不少于20只。

④高劑量應出現一些輕微的母體毒性反應或最大耐受量，低劑量應為未觀察到臨床不良反應的劑量水平（NOAEL）。

⑤給藥期：

對于I段雄鼠在交配前4-10周至交配結束，雌鼠在給藥前兩周開始給藥至胚胎著床（GD6-GD7）。

對于II段，雌鼠雌兔在胚胎著床到胚胎主要器官形成（GD6-GD18）。

對于III段，從胚胎主要器官形成到哺乳期結束（GD15-PND18）。
V.試驗內容：

①給藥后按試驗設計采血或組織進行分析，研究暴露量與時間之間關系。

②在統(tǒng)計給藥后反應，死亡情況，體重飲水飲食的基礎上，統(tǒng)計雄鼠生育率，精仔數量，活動能力和畸形率等，雌鼠統(tǒng)計受孕率，妊娠率，著床死亡率，產仔，死仔，畸形數以及其子代存活生長發(fā)育情況等。

③通常情況下，在進行到臨床研究開始前需提供生殖毒性I段和II段研究資料，在上市申請時提供III段研究資料。

免疫原性試驗

安全藥理試驗：中樞神經系統(tǒng)研究、心血管系統(tǒng)（犬和猴的遙測和非遙測技術）、呼吸系統(tǒng)

遺傳毒性試驗

用于檢測通過不同機制直接或間接誘導遺傳學損傷的受試物的體內和體外試驗，主要用于預測受試物的致癌性。我國藥品注冊管理辦法對于新藥的致癌性試驗的要求時：⑴新藥結構與已知的致癌性物質有關，代謝產物與已知的致癌物相似；⑵在長毒試驗發(fā)現有細胞毒性作用或能使某些臟器，組織細胞異常活躍的新藥，以及致突變結果為陽性的新藥必須報送致癌試驗資料。由于致癌試驗耗費大量時間和動物資源，只有當確實需要通過長期動物給藥研究人體中藥物暴露所導致的潛在致癌性時，才進行致癌試驗，通常使用大鼠或小鼠。

藥品毒理檢測服務對象：

醫(yī)藥研發(fā)機構、藥廠、醫(yī)藥公司、醫(yī)院、學校等。

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